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    公开号:WO1989000559A1
    申请号:PCT/DE1988/000452
    申请日:1988-07-15
    公开日:1989-01-26
    发明作者:Bernd Buchmann；Werner Skuballa；Helmut VORBRÜGGEN；Bernd Radüchel；Olaf Loge；Walter Elger；Claus-Steffen Stürzebecher；Karl-Heinz Thierauch
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
    [0003] Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
    [0004] Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate eine hervorragende Wirkungsspezifität, eine bessere Wirksamkeit und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation geeignet sind.
    [0005] Die Erfindung betrifft 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate der Formel I
    [0006] worin
    [0007] Z die Reste
    [0008] Hal ein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom,
    R1 den Rest CH2OH oder -C-OR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heteroeyelischen Restes oder R1
    den Rest -C-NHR3, mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2 und
    [0009] A eine -CH2-GH2-, eine trans-CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe,
    [0010] W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte ruppe, wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig sein können,
    [0011] D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
    [0012] D eine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige Alkylengruppe mit 3-1-0 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können, und
    [0013] E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C=C-Bindung oder eine -CR6 =CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C1 -C4 -Alkylgruppe bedeuten,
    [0014] R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
    [0015] R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinchlathrate. Als Alkylgruppen R2 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
    [0016] Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte als auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzug sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0017] Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylcyclohexyl.
    [0018] Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3- Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.
    [0019] Als Säurerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Als Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoffatomen geeignet, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatischalxphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxooder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäurs, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capryisäure, Palargonsäure, Caprinsäure, ündecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.- Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzσesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu -10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsauren kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit T-10 C-Atomen wie z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure und Butansulfonsäure sowie β-Chlorethansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfansäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N.N-Dimethylaminosulfonsäure, N.N-Diethylaminosulfonsäure, N.N-Bis(β-chlorethyDaminosulfonsäure, N.N-Diisobutylaminosulfonsäure, N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Besonders bevorzugt sind Acylreste bzw. Alkansulfonsäurereste mit 1-4 C-Atomen.
    [0020] Die Hydroxygruppen in W und R4 können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
    [0021] Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Ethoxyethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyltert.-butyl-silyl-, Dimethyl-thexyl-silyl-, Diphenyl-tert. -butyl-silyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 unter organischen Carbonsäuren genannt in Frage, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl. Als Alkyl- und Alkenylgruppen R5 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, insbesondere 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktverbindung bedeuten, gegebenenfalls in 1-Stellung durch Fluor oder C1-C4 -Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen. Als Alkinylreste kommen in Betracht: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-2-yl, 1-Methylpropin-2-yl, 1-Fluorpropin-2-yl, 1-Ethylpropin-2-yl, 1-Fluorbutin-2-yl, Butin-2-yl, Butin-3-yl, 1-Methyl-butin-3-yl, 1-Methylpentin-3-yl, 1-Fluor-pentin-3-yl, 1-Methyl-pentin-2-yl, 1-Fluorpentin-2-yl, 1-Methylpentin-4-yl, 1-Fluorpentin-4-yl, Hexin-1-yl, 1-Methylhexinr2-yl, 1-Fluorhexin-2-yl, 1-Methylhexin-3-yl, 1-Methylhexin-4-yl, Hexin-3-yl, 1,1-Dimethylpropin-2-yl, 1,1- Dimethylbutin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-4-yl, 1,1-Dimethylhexin-3-yl, 1,1-Dimethylhexin-4-yl usw.
    [0022] Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R5 kommen Brom , Chlor und Fluor in Betracht . Bevorzugt sind Chlor und Fluor .
    [0023] Die Cycloalkylgruppe R5 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substutuiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methyl-cyclohexyl.
    [0024] Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R5 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxyoder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4- Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0025] Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3- Furyl, 3-Thienyl, u.a. Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ringförmige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome sub¬stituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,1-Difluαrethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyl-tetramethylen, 1,1-Trimethylen-ethylen, 1,2-Methylenethylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylenresten in 2-, 3- oder 4-Stellung.
    [0026] Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
    [0027] Oie Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 9-Halogen-(Z)-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
    [0028] OH
    [0029] III)
    worin Z1 die Reste oder bedeutet,

    die 9-OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann und
    [0030] 0 / R1 den Rest mit R„ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder
    [0031] 0 heterocyclischer Rest oder den Rest mit R3 in der Bedeutunq eines
    Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und A, D, E und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R4 und W.
    [0032] über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allge meinen Formel III,
    [0033] R8X (III),
    [0034] worin R8 die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tatraalkyl- bzw. Trialkylbenzyl-ammonium mit Alkyl als gesättigten C1-C6-Rest und X die Bedeutung Fluor oder Chlor hat oder
    [0035] mit dem Reagenz Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu Verbindungen der Formel I, worin Hai ein α- oder β-ständiges Fluoratom ist oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel I, worin Hai ein α- oder β-ständiges Chloratom ist, umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veretheft und/oder Doppelbin0 düngen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R1 = - ) ver
    seift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2 = H) in ein Amid
    [0036] ( R1 =
    c-NHR3 ) oder Salz überführt und/oder eine freie oder veresterte
    [0037] Carboxylgruppe (R1 = - reduziert.
    [0038] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I erfolgt zunächst durch Überführung mit einem Sulfonsaurechlorid oder Sulfonsäureanhydrid in einen Sulfonsäureester in der für den Fachmann bekannten Weise und anschließender Umsetzung mit einem Halogenid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° C und 100 ° C, vorzugsweise 20° C bis 70° C. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin oder Hexachlorethan/Triphenylpnosphin erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° C und 80° C, vorzugsweise 20° C bis 45° C in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin usw.
    [0039] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Hai in der Bedeutung eines Fluoratoms erfolgt mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -120° C und 0° C vorzugsweise bei -70° C, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin.
    [0040] Setzt man einen Alkohol der Formel II mit einer B-ständigen 9-Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen der Formel I mit 9-α-ständigem Halogenatom, setzt man einen Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen mit 9-β-ständigem Halogenatom.
    [0041] Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer -CH2OO-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrartydrofuran, Dimethoxyethan . Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30° C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0° C bis 30° C vorgenommen.
    [0042] Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a, oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw. vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.
    [0043] Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10° C bis +70° C, vorzugsweise bei +25° C.
    [0044] 0 Die Einführung der Estergruppe - für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe
    [0045] OR2 mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1 -Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1 -Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
    [0046] 0 Die Einführung der Estergruppe -
    OR2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt . Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid , Ethylenchlorid, Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei 10° C, durchgeführt. Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des -Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
    [0047] Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG- Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
    [0048] 0
    Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR3 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I(R2 = H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3 = H) oder des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60° C, vorzugsweise bei 0° C bis 30° C.
    [0049] 0
    / Eine weitere Möglichkeit für die Einfuhrung der Amidgruppe -C-NHR3 für R mit
    [0050] R3 in der Bedeutung eines Säurerestes besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäture der Formel I (R2 = H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV
    [0051] 0 = C = N - R3 (IV)
    [0052] worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat.
    [0053] Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R2 = H) mit einem Isocyanat der Formel IV folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Tri ethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80° C bis 100° C, vorzugsweise bei 0 bis 30° C, vorgenommen werden.
    [0054] Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
    [0055] Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 9α-Hydroxygruppe und Z 1 als v / rs
    sind entweder bekannt oder können nach dem in DE-0S 2317019 und 2320552 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
    [0056] Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer
    [0057] 9α-Hydroxygruppe und Z1 als N ,
    können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein Lacton der Formel V
    [0058]
    worin A, D, E und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben und die in R4 und W vorhandenen OH-Gruppen mit einer basisch-resistenten Schutzgruppe, wie z. B. durch Veretherung mit Dihydroyran, versehen sind, durch Behandlung mit Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, und anschließendem vorsichtigen Ansäuern in die Hydroxysäuren der Formel VI überführt.

    [0059] Nach Veresterung der Säure mit Diazomethan und Veretherung der freien OH-Gruppe mit Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid wird der Ester in der für den Fachmann bekannten Weise entweder direkt zu den Aldehyden der Formel VII,
    [0060]
    reduziert oder zunächst zu den ensprechenden Alkoholen reduziert und anschliessend zu den Aldehyden der Formel VII oxidiert.
    [0061] Durch Reaktion dieser Aldehyde mit Tetrabrommethan/Triphenylphosphin in Gegenwart von Zink und Behandlung der hieraus resultierenden Rohprodukte mit Butyllithium gelangt man zu den Alkinen der Formel VIII.
    [0062]
    Nach Metallierung der Alkine der Formel VIII beispielsweise mit Butyllithium und Umsetzung mit Formaldehyd werden die so erhaltenen Propargylalkohole unter basischen Bedingungen mit Bromessigsäure-tert.-butylester veretnert und liefern die Ester der Formel IX.
    [0063]
    [0064] Durch Lindlar-Hydrierung der Alkinester der Formel IX und anschließende selektive Abspaltung der Silylschutzgruppe in der 9-Position erhält man die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 9α-Hydroxygruppe.
    [0065] Die Verbindungen der Formel II mit einer 9β-Hydroxygruppe erhält man aus den 9α-Hydroxyverbindungen durch eine Inversionsreaktion, wie sie z.B. in Synthesis, 292-294 (1980) beschrieben wurde.
    [0066] Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen Prostaglandinanaloga durch größere Stabilität aus.
    [0067] Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie be ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
    [0068] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen einen zytoprotektiven und ulkusheilenden Effekt, hemmen die Magensäuresekretion und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe entgegen. Sie wirken außerdem an der Leber, Niere und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.
    [0069] Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen. Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
    [0070] Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen oich die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Derivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.
    [0071] Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen Substanze zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen- Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken auch bronchospasmolytisch. Außerdem bewirken sie eine Abschwellung der Nasenschleimhaut
    [0072] Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten, wie z.B. bei koronarer Herzkrankheit und Herzinfarkt. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination, z.B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxygenasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienantagonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden. Im Vergleich zu 3H-PGD2 zeigte (5Z, 13E)- (9R, 11R, 15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11 , 15-dihydroxy-16, 17, 18, 19 , 20-pentanor-5, 13-prostadiensäure (A) im Rezeptortest einen Kompetitionsfaktor von 0,5. Außerdem senkte die Verbindung A den Blutdruck nach i.V. -Gabe im Vergleich zu (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11, 15-dihydroxy-16, 17, 18, 19 , 20-pentanor-5, 13-prostadiensäure aus WO 86/05488 mehr als doppelt so gut.
    [0073] Die neuen Prostaglandinanaloga besitzen eine hohe Affinität für Rezeptoren in Membranpräparationen aus Gehirn und können in Folge ihrer Eigenschaften zur Beeinflussung psychischer Prozesse, wie z. B. Schlaf dienen.
    [0074] Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.
    [0075] Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z.B. vaginale) Applikation geeignet Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen hergestellt.
    [0076] Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
    [0077] Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
    [0078] Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen geeignet und üblich.
    [0079] Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, einschließlich Cyclodextrinclathraten.
    [0080] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt, zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie z. B. zur Abheilung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwuren, dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01 - 100 mg der aktiven Verbindung enthalten.
    [0081] Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.
    [0082] Beisoiel 1
    [0083] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester
    [0084] Zu einer Lösung von 1,00 g (4Z, 13E)- (9S, 11R, 15R)-9-Hydroxy-16, 16-dimethyl11, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4, 13-prostadiensäuremethylester in 10 ml Pyridin gibt man bei 0° C 319 mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei 20° C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 9,99 g Tetrabutylammoniumchlorid in 10 ml Toluol. Nach 15 stündigem Rühren bei 0° C wird noch 7 Stunden bei 40° C gerührt. Anschließend gibt man auf 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether. Nachdem die organische Phase je zweimal mit 20 ml Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40 % Ether chromatographiert. Man erhält 839 mg öligen (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-15,16-dimethyl-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 31 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20° C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Toluol/ 0-10 % Isopropanol als Elutionsmittel erhält man 326 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3):3600, 3420, 2945, 1730, 1021, 977/cm.
    [0085] Der als Ausgangsmaterial verwendete 9α-Alkohol wird wie folgt erhalten:
    [0086] 1a) (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-11,15-bi s- (tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien
    [0087] Zu einer Lösung von 32,5 g (Methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid in 135 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 2:1 gibt man bei 0° C 10,6 g Kalium-tert. -butylat und rührt 30 Minuten bei 0° C. Anschließend tropft man eine Lösung von 7,15 g (2RS, 3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-1- octenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol in 56 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 3,5 Stunden bei 20° C, gibt dann auf 300 ml Sole extrahiert drei mal mit je 200 ml Ether, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein.
    [0088] Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-50 % Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 7,83 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHCl3 ): 3510, 2950, 1655, 1022, 977/cm. 1b) (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien
    [0089] Zu einer Lösung von 7,83 g (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-5-methoxy- 16,16-dimethyl-11 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor- 5,13-prostadien in 9,6 ml Pyridin gibt man bei 0° C 4,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt 20 Stunden bei 20° C. Man engt dann im Vakuum ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30 % Ethylacetet. Man erhält 7,72 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHCl3): 2945, 1730, 1657, 1022, 975/cm. 1c) (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-2,3,4,5- tetranor-13-prostenal
    [0090] Eine Lösung von 7,72 g ( 5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-5-methoxy-16,16- dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien in 345 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) rührt man 20 Stunden bei 40° C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-50 7. Ethylacetat und erhält 4,98 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHCl3): 3605, 3425, 2963, 2935, 2233, 1728, 1020, 973 /cm 1d) (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal
    [0091] Zu einer Lösung von 4,98 g (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethyl-2,3,4,5,-tetranor-13-prostenal in 145 ml Methylenchlorid gibt man bei 0° C 5,14 ml Dihydropyran und 46 mg p-Toluplsulfonsäure. Nach einstundigem Rühren bei 20° C gibt man 0 , 1 ml Triethylamin hinzu und läßt noch 15 Minuten bei 20° C rühren. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30 % Ethylacetat und erhält 5,43 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHCl3 ): 2950,2230, 1725, 1020, 975/cm. 1e) (2RS,4aR,5R,6R, 7aS)-5-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )- 1-octenyl]-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta-[b]-pyran-2-ol
    [0092] Zu einer Lösung von 5,43 g (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimetyl- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal in 120 ml Methanol gibt man bei 20° C 2,13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührt anschließend 20 Stunden bei dieser Temperatur. Dann stellt man mi t Zitronensäure den pH-Wert auf 6 ein und engt die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in 200 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit je 30 ml Sole und trocknet über MgSO4. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30 % Ethylacetat und erhält 4,43 g der Titelverbindung als Öl.
    [0093] IR (CHCl3): 3600, 3420, 2945, 1020, 977/cm.
    [0094] 1f) (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester
    [0095] Zu einer Lösung von 23,7 g ( 3-Carboxypropyl)-triphenyl-phosphoniumbromid in 81 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 2:1 gibt man bei 0° C 108 g Kalium-tert. -butylat und rührt 30 Minuten bei 0° C. Anschließend tropft man eine Lösung von 4,43 g (2RS, 4aR,5R,6R,7aS)-5-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydropenta[b]pyran-2-ol in 33 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden bei 20° C. Dann gibt man auf 500 ml Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wäscht man anschliessend mit Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 210 ml Methylenchlorid gelöst, 15 Minuten mit überschüssigem etherischen Diazomethan behandelt, und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-90 % Ether chromatographiert. Man erhält 4,61 g der Titelverbindung als Öl.
    [0096] IR (CHCl3) 3600, 2950, 1735, 1022, 977/ cm. Beispiel 2
    [0097] (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester
    [0098] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 612 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester 185 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0099] IR (CHCl3): 3600, 3420, 2960, 1735, 1022, 976/cm.
    [0100] Der als Ausgangsmaterial verwendete 9β-Alkohαl wird wie folgt hergestellt:
    [0101] 2a) (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester
    [0102] Zu einer Lösung von 1,05 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester in 16 ml Pyridin gibt man bei 0° C 715 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid. Nach 1 Stunde entfernt man das Eisbad und läßt 48 Stunden bei 20° C stehen. Man kühlt dann wieder auf 0° C, versetzt mit 0,1 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit eiskaltem Ether, schüttelt nacheinander mit eiskalter 10 7.iger Schwefelsäure, Natπumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Man erhält 1, 43 g öliges 9-Tosylat, daß man in 50 ml Dimethylsulfαxid löst, mit 3,7 g Kaliumnitrit versetzt und 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0-50 % Ethylacetat und erhält 612 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0103] IR (CHCl3): 3600, 3415, 2945, 1735, 1020, 977 /cm. Bei s piel 3
    [0104] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäure
    [0105] Zu einer Lösung von 326 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16- dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester in 15 ml Methanol gibt man 400 mg Kaliumhydroxid gelöst in 5 ml Wasser und läßt 4 Stunden bei 20° C rühren. Nach Einengen im Vakuum verdünnt man mit 70 ml Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mehrmals mit Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/0-90 % Aceton und erhält 215 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0106] IR (CHCl3) 3600, 3400, 2955, 1712, 1020, 975/cm.
    [0107] Beispiel 4
    [0108] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlör-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- 4,13-prostadiensäuremethylester
    [0109] In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,48 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16-phenoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4,13- prqstadiensäuremethylester 470 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0110] IR (CHCl3): 3600, 3425, 2958, 1732, 1600, 1585, 1020, 977/cm.
    [0111] Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4-Phenoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-bute¬nyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol gemäß Beispiel 1a. Beispiel 5
    [0112] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tecranor- 4,13-prostadiensäure
    [0113] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 470 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor- 11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4,13-prostadiensäuremethylester 411 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0114] IR (CHCl3): 3600, 3420, 2948, 1712, 1600, 1587, 1022, 977/cm.
    [0115] Beispiel 6
    [0116] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Fluor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester
    [0117] Zu einer Lösung von 2,05 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl- 11,15-bis(tetrahydrαpyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester in 43 ml Methylenchlorid und 1, 1 ml Pyridin tropft man bei -70° C 0,56 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) und rührt 3,5 Stunden bei -70° C. Anschließend gibt man auf 200 ml 0° C gekühlte 5 Zige Natriumhydrogencarbonatlösung und läßt 10 Minuten kräftig rühren. Dann extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein.
    [0118] Den Rückstand rührt man 24 Stunden bei 20° C mit 60 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft nach Zugabe von Toluol im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/0-10 % Isopropanol. Man erhält 306 mg der Titelverbindung als Öl,
    [0119] TR (CHCl3 ): 3605, 3420, 2958, 1732, 1018, 975/cm. Beisαiel 7
    [0120] (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Fluor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäure
    [0121] In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 306 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Fluor- 11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester 252 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0122] TR (CHCl3): 3600, 3420, 2950, 1710, 1020, 977/cm.
    [0123] Beispiel 8
    [0124] (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18, 19,20-pentahor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester
    [0125] Aus 2,54 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester und 773 mg Methansulfonsaurechlorid analog Beispiel 1. Man erhält 2,32 g öligen (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt analog Beispiel 1. Mit Methylenchlorid/0, 5 % Aceton als Elutionsmittel erhält man 915 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    [0126] IR(CHCl3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974/cm.
    [0127] Der als Ausgangsmaterial verwendete 9α-Alkohol wird wie folgt erhalten:
    [0128] 8a) (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylsilyl-oxy)-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostensäuremethylester
    [0129] Zu einer Lösung von 6,45 g (3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S)-3-Cyclohexyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]-furan-2-on in 56 ml Methanol gibt man 56 ml einer 1 N wäßrigen Natronlauge und rührt 24 Stunden bei 20° C, Anschließend wird der Methanolanteil durch Einengen im Vakuum entfernt und die so erhaltene wäßrige Lösung mit kalter 10 Ziger Schwefelsäure auf pH 4,5 eingestellt. Dann extrahiert man zunächst mit 400 ml Methylenchlorid/Ethylacetat (1/1) und anschließend noch zweimal mit je 100 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden mit Sole neutral gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 63 ml Methylenchlorid gelöst, 15 Minuten mit überschüssigem etherischen Diazomethan behandelt und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 73 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,51 g Imidazol und 3,88 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid 4 Stunden bei 20° C gerührt. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 600 ml Hexan/Ether (1/1), wäscht mit 100 ml Wasser und dann mit Sole neutral. Man trocknet über MgSO4, dampft im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/0-30 % Ethylacetat. Man erhält 5,89 g der Titelverbindung als Öl.
    [0130] IR (CHCl3): 2930, 1728. 1018. 975/cm.
    [0131] 8b) (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxy)-11, 15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2.3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostenal
    [0132] Zu einer Lösung von 5,76 g (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5,6,16, 17 ,18,19,20-decanor-13-prostensäuremethylester in 240 ml Toluol tropft man bei -70° C 24.2 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in Toluol und rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man 3 ml Isopropanol hinzu, rührt für 10 Minuten, um dann 12 ml Wasser zuzutropfen. Nach Entfernen des Kältebades wird nach 3stündigem Rühren bei 20° C vom entstandenen Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan / 0-40 % Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 4,15 g der Titelverbindung als Öl.
    [0133] IR (CHCl3) 2930, 2725, 1718, 1020, 972/cm. 8c) (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4,16,17,18,19,20-nona-nor-13-proste 5-in
    [0134] Zu einer Suspension von 9,09 g Tetrabrommethan und 1,79 g Zinkpulver in 180 ml Methylenchlorid gibt man bei 20° C 7,20 g Triphenylphosphin und rührt 24 Stunden bei dieser Temperatur. Dann tropft man 3,59 g (13E)- (9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5,6,16,17,18,19,20-decanor-13-prostenal in 37 ml Methylenchlorid zu und rührt 1,5 Stunden bei 20° C. Anschließend gibt man die Mischung unter Rühren in 2 1 Pentan, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den öligen Rückstand löst man in 143 ml Tetrahydrofuran, tropft bei -70° C 10.9 ml einer 1,6 molaren Butyllithium-Lösung in Hexan zu und rührt 1 h bei dieser Temperatur. Dann läßt man auf 20° C erwärmen und rührt nochmals 1 Stunde. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, mit 300 ml Ether verdünnt und mit Sole neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene
    [0135] Rückstand wird mit Hexan / 0-20 % Ethylacetat als Elutionsmittel an Kie selgel chromatographiert. Man erhält 4,34 g der Titelverbindung als Öl.
    [0136] IR (CHCl3 ): 3210, 2930, 970/cm.
    [0137] 8d) (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,16,17,18,19,20-octanor-l3-prosten-5- inol
    [0138] Zu einer Lösung von 4,33 g (13E) -(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4,16,17,- 18,19,20-nonanor-13-prosten-5-in in 51 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -20° C 9,6 ml einer 1,6 molaren Butyllithium-Lόsung in Hexan zu und rührt 1 Stunde bei -20° C. Dann gibt man 468 mg getrockneten Paraformaldehyd zu und rührt 90 Minuten bei 0° C. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether. Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml Sole gewaschen, über Na SO getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-30 % Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 3,11 g der Titelverbindung als TR (CHCl3): 3610, 3425, 2930, 1020, 977/cm.
    [0139] 8e) (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-(tert.-butyldimethyl-silyloxy)- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy1-16,17,18,19,20-pentanor-13-prosten- 5-insäure-tert.-butylester
    [0140] Zu einer Lösung von 1,72 g (13E)- (9S, 11R, 15S l-15-Cyclohexyl-9-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,16,17, 18,19,20-octanor-13-prosten-5-inol in 22 ml Toluol gibt man 2,84 g Bromessigsäure-tert.-butylester, 8,8 ml 25 %ige Natronlauge und 42 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nach 16stündigem Rühren bei 20° C verdünnt man mit 100 ml Ether und säuert mit Zitronensäure auf pH 6 an. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Sole und trocknet über MgSO4. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit Hexan / 0-20 % Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1,65 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHCl3): 2937, 1745, 1020, 977/cm.
    [0141] 8f) (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13- prostadiensäure-tert.-butylester
    [0142] Eine Mischung aus 1,73 g (13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy1-16,17,18,19, 20-pentanor-13-prosten-5-insäure-tert.-butylester und 519 mg Lindlar- Katalysator in 480 ml Toluol wird in einer Wassεrstoffatmosphäre gerührt. Nach Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff wird abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20 % Ethylacetat als Elutionsmittel erhält man 1,74 g der Titelverbindung als Öl.
    [0143] IR (CHCl3): 2930, 1745, 1020, 976/cm.
    [0144] 8g) (5Z, 13E)-(SS,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.- butylester
    [0145] 3,24 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-(tert.-butyldimethyl silyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-tert.-butylester werden in 18,3 ml einer 1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben und 2 Stunden bei 20° C gerührt. Man versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-50 % Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 2,54 g der Titelverbindung als Öl.
    [0146] IR (CHCl3): 3600, 3480, 2930, 1743, 1020, 974/cm.
    [0147] Beispiel 9
    [0148] (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18, 19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure
    [0149] Zu einer Lösung von 857 mg (5Z, 13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15- dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester in 7,7 ml Methanol gibt man 7,7 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 18
    [0150] Stunden bei 20° C. Man verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit Zitronensäure auf pH 5 an. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid, trocknet über
    [0151] MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylen-
    [0152] Chlorid / 0-15 % Aceton chromatographiert. Man erhält 75 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0153] IR (CHCl3 ): 3605, 3410, 2930, 1738, 1020, 973/cm.
    [0154] Beispiel 10
    [0155] (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18, 19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure
    [0156] In Analogie zu Beispiel 8 und 9 erhält man aus (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester die Titelverbindung als Öl.
    [0157] IR (CHCl3 ): 3605, 3420, 2930, 1740, 1022, 975/cm. Der als Ausgangsmaterial verwendete 9β-Alkohol wird wie folgt erhalten:
    [0158] 10a) (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetranydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester
    [0159] Zu einer Lösung von 2,68 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy- 3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13- prostadiensäure-tert.-butylester in 37 ml Pyridin gibt man bei 0° C 1, 71 g p-Toluolsulfonsaurechlorid. Nach 1 Stunde enternt man das Eisbad und läßt 48 Stunden bei 20° C stehen. Man kühlt dann wieder auf 0° C, versetzt mit 0, 2 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit eiskaltem Ether, schüttelt nacheinander mit eiskalter 10 %iger Schwefelsäure Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene ölige 9-Tosylat wird in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 9 g Kaliumnitrit versetzt und 3 Stunden auf 80º C erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über MgSO4 und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 0-50 % der Titelverbindung als Öl.
    [0160] IR (CHCl3): 3605, 3450, 2935, 1745, 1022, 975/cm.
    [0161] Beispiel 11
    [0162] ( 5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-3-oxa-5,13-prostadiensäure
    [0163] In Analogie zu Beispiel 8 und 9 erhält man aus (5Z,13E)-(9S,1IR,15R)-9-Hydroxy- 16 ,16-dimethyl-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadiensäuretert.-butylester die Titelverbindung als Öl.
    [0164] IR (CHCl3): 3600, 3400, 2935, 1740, 1020, 977/cm. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel 8a aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol.
    [0165] Beispiel 12
    [0166] (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-fluor-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18 19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure
    [0167] Zu einer Lösung von 1,31 g ( 5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadie re-tert.-butylester in 20 ml Methylenchlorid und 0 , 5 ml Pyridin gibt man bei -70° C 0,3 ml Diethylaminoschwefeltrifluαrid (DAST) und nach 15 Minuten nochmals 0,1 ml DAST. Nach weiteren 15 Minuten wird mit 50 ml 5Ziger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, das Kältebad entfernt, 10 Minuten bei 20° C kraftig gerührt, dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man 24
    [0168] Stunden bei 20° C mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft nach Zugabe von Toluol im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol / 0-10 % Isopropanol. Man erhält (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-fluor-11,15-dihydroxy-3-oxa- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester, welcher in Analogie zu Beispiel 9 verseift wird. Man erhält 52 mg der Titelverbindung als Öl.
    [0169] IR (CHCl3): 3600, 3410, 2930, 1740, 1022, 977/cm.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche
    1 ) 9-Halogen- ( Z ) -prostanderivate der Formel I
    worin
    Z die Reste oder
    Hai ein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom,
    R1 den Rest CH OH oder - mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R1 den Rest -C-NHR mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder oder des Restes R2 und
    A eine -CH2 -CH2-, eine trans-CH=CH oder eine -C≡C-Gruppe,
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppe, wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig sein kön OH nen, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
    D eine geradkettige mit 1 - 10, eine verzweigtkettige 2 - 10 oder eine ringförmige Alkylengruppe mit 3 - 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können und
    E ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -CΞC-Bindung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoff atom . ein Chloratom oder eine C 1 - C4 -Alkyl- gruppe bedeuten . R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
    R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinchlathrate.
    2) Verfahren zur Herstellung der 9-Halogen- (Z)-prostanderivate der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,
    worin Z1 die Reste oder bedeutet, die 9-0H-Gruppe α- oder β-ständig sein kann und R1 den Rest -C H-OR2 mit R2 in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl
    0 oder heterocyclischer Rest oder den Rest- mit R3 in der Bedeutun NHR eines Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines hetero cyclischen Restes darstellt und A, D, E und R5, die bereits oben angeg ebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R4 und W.
    a) über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III,
    R8X (III), worin R8 die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tetraalkyl- bzw.
    Trialkylbenzyl-ammonium mit alkyl. als gesättigten C1-C6 -Rest und X die
    Bedeutung Fluor oder Chlor hat oder
    b) mit dem Reagenz Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein α- oder β-ständiges Fluoratom ist oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel I, worin Hai ein α- oder β-ständiges Chloratom ist, umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veretnert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Car¬
    boxylgruppe (R1 = verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe
    0 (R2 = H) in ein Amid (R. = -NHR.) oder Salz überführt und/oder eine
    0 freie oder veresterte Carboxylgruppe (R = - reduziert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R2 = H) in ein Salz über führt.
    3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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    优先权:
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    DE19873724189|DE3724189A1|1987-07-17|1987-07-17|9-halogen--4-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel|HU884575A| HU206084B|1987-07-17|1988-07-15|Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient|
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